De Geschiedenis van de Grote Kerk gaat terug tot in de 14e eeuw, toen op de plaats van de huidige kerk een kleine eenbeukige kruiskerk werd gebouwd. Deze kerk, die omstreeks 1365 in gebruik werd genomen, was gewijd aan Johannes de Doper. Daarom wordt hij in de literatuur ook St.-Janskerk of St.-Jan Baptist Kerk genoemd.
Deze kerk had een vrijstaande toren. In het begin van de 15e eeuw werden zijbeuken aangebouwd. De kerk werd toen een hallenkerk.
De kerk heeft een bakstenen toren, die rijk is voorzien van natuurstenen elementen. De toren behoort tot de belangrijkste laat-gotische torens in ons land en is zoals de meeste oude torens eigendom van de burgerlijke gemeente.
David van Bourgondië
Het was bisschop David van Bourgondië (ca. 1427-1496), die zich in 1459 op het kasteel in Wijk bij Duurstede vestigde, die de drijvende kracht is geweest achter de bouw van de huidige toren. In 1486 werd opdracht gegeven voor de bouw van een nieuwe toren, naar voorbeeld van de Dom in Utrecht. Waarschijnlijk heeft geldgebrek er toe geleid dat de toren slechts ca. 40 meter hoog is geworden.
De grote verbouwing
Aan het begin van de 16e eeuw (1465-1524) werd begonnen met een totale vernieuwing van de kerk. Omstreeks 1523 is het dwarsschip met koor gereed gekomen. In 1532 zijn de stenen gewelven boven de noordelijke beuk gerealiseerd. Ook het middenschip wilde men van stenen gewelven voorzien, maar dit is nooit uitgevoerd. Wel zijn nog de aanzetten voor de gewelven te zien. Er is tot 1572 aan de kerk gebouwd, zoals is te lezen op de gewelven van de noordbeuk. De binnenkant van de kerk is erg indrukwekkend. De stenen gewelven voegden een nieuw niveau van grandeur toe, het verhoogde middenschip met lessenaarsdaken geeft de uitstraling van een basiliek.
In 1579 is het koor van de kerk door brand verwoest en nooit meer opgebouwd. Ook de graven van de bisschoppen zijn bij de brand verloren gegaan.
Protestantse kerk
Sinds 1581 is de Grote Kerk in gebruik voor de Protestantse eredienst.
Van 1968 tot 1976 is het gehele kerkgebouw ingrijpend gerestaureerd. In 2008 heeft een restauratie van het kerkinterieur plaatsgevonden.
De combinatie van gotische stijlen, de indrukwekkende toren en de historische elementen maakt de Grote Kerk een architectonisch juweel. Het is niet alleen een plek van religie, maar ook een monument dat de rijke geschiedenis van Wijk bij Duurstede weerspiegelt. De architectuur van de kerk vertelt het verhaal van een stad die in de loop der eeuwen voortdurend in ontwikkeling is geweest, terwijl het tegelijkertijd haar wortels in de middeleeuwen en de gotiek diep verankerd houdt.